多發性硬化症與視神經脊髓炎的差別
Sep. 11. 2019
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視神經脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是主要累及視神經和脊髓的中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病。1884 年首先由Eugène Devic報告，故又稱為Devic病。視神經脊髓炎在亞洲人中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病中較為多見，而歐美人則以經典型多發性硬化症（multiple sclerosis，多發性硬化症）較多。近年研究發現，中樞神經系統水通道蛋白aquaporin-4（AQP4）抗體（NMO-IgG）為視神經脊髓炎較為特異性的免疫學標誌物，對視神經脊髓炎和多發性硬化症具有鑒別診斷價值〔1.2〕。不論在種族分佈、免疫學機制、病理改變、臨床表現和影像改變，以及治療和預後等方面，視神經脊髓炎均與多發性硬化症不同，應在疾病早期進行鑒別，並區別治療視神經脊髓炎和多發性硬化症。
一、臨床表現和預後不同
我國絕大多數視神經脊髓炎為復發型，此型患者女性遠高於男性，女男比例可高達10∶1，筆者的研究資料約為12.50∶1，遠高於多發性硬化症女男比例（2∶1）。視神經脊髓炎患者臨床主要表現為視力障礙和脊髓炎，其神經功能障礙程度顯著重於多發性硬化症，視力急劇下降甚至失明，雙側下肢癱瘓和尿瀦留及感覺障礙，不但發病時神經功能障礙嚴重，且預後較差，許多患者遺留顯著視力障礙甚至失明，以及雙側下肢功能障礙。視神經脊髓炎患者的視力障礙對大劑量甲潑尼龍衝擊治療的效果較多發性硬化症差。約15%視神經脊髓炎患者存在視神經和脊髓以外的症狀，如腦病表現、下丘腦和腦幹症狀。
雖然，大多數視神經脊髓炎患者預後不如多發性硬化症，但較少進展為繼發進展型。視神經脊髓炎復發頻率顯著高於經典多發性硬化症，部分患者在疾病早期即呈叢集性復發，1年復發率約為60、3年復發率可達90%[3]，如何防治視神經脊髓炎復發是神經科醫師需要面對的嚴重挑戰。視神經脊髓炎在妊娠期間更易復發，而多發性硬化症則易在分娩後復發。西方國家的部分視神經脊髓炎患者為單時相病程，一般雙側視神經炎和脊髓炎同時或相繼發病，男女比例相似[3]。單時相視神經脊髓炎患者的神經功能障礙較復發型患者更嚴重，約50%單時相視神經脊髓炎患者遺留至少單眼盲，另一眼視力顯著下降，而復發型患者約28%遺留單眼盲[3]。約50%復發型視神經脊髓炎患者發病5年後不能獨立行走[3，4]。
部分視神經脊髓炎患者可伴發其他自身免疫性疾病，例如系統性紅斑狼瘡、乾燥綜合征、混合結締組織病、重症肌無力、甲狀腺功能亢進、橋本病、結節性多動脈炎、惡性貧血、潰瘍性結腸炎、原發性硬化性膽管炎、特發性血小板減少性紫癜等。視神經脊髓炎亦可伴有血清其他自身免疫抗體水準升高，如抗核抗體（antinuclear antibodies，ANAs）、抗SSA及抗SSB抗體、抗心磷脂抗體、抗中性粒細胞胞質抗體（ANCA）、抗甲狀腺過氧化物酶抗體陽性等。部分視神經脊髓炎還可伴有內分泌功能紊亂（Vernant綜合征）。1997年首先由Vernant等[5]報告8例女性復發型視神經脊髓炎患者，其中7例在視神經脊髓炎復發時閉經、3例血清泌乳素水準升高並異常泌乳、1例發生尿崩症、3例可能因下丘腦功能障礙而引起肥胖和貪食；頭部增強MRI檢查發現3例下丘腦和垂體呈部分強化。另有文獻報導2例復發型視神經脊髓炎患者嗜睡、低血鈉和低體溫，MRI檢查提示下丘腦病灶[6]。
二、MRI表現不同
視神經脊髓炎患者MRI表現為長脊髓炎性脫髓鞘病灶，長度一般大於3個椎體節段，多位於頸髓和胸髓，橫斷面成像病灶多位於脊髓中央，累及大部分灰質和部分白質。急性期病灶部位脊髓腫脹，嚴重者可見空洞樣改變，增強掃描後病灶可強化，頸髓病灶可向上延伸至延髓下部；恢復期病灶部位脊髓可萎縮。這種長脊髓脫髓鞘改變的患者，其血清NMO-IgG抗體陽性檢出率較高。
近年的MRI研究發現，視神經脊髓炎患者可存在腦內病灶，但這種病灶不符合多發性硬化症病灶的特點。約半數患者發病初期頭部MRI檢查無異常，但在以後的複查過程中可發現異常病灶，這些病灶多為非特異性病變，其中少部分位於大腦半球，融合至皮質下區，另一些病灶分佈於下丘腦、丘腦、第三或第四腦室周圍、大腦腳等；與多發性硬化症不同的是，增強MRI掃描這些腦內病灶不強化。但下丘腦、第三或第四腦室周圍病灶可高表達AQP4，提示這些病變可能與水通道有關。
三、實驗室檢查結果不同
1. 血清學檢測（1）NMO-IgG：為視神經脊髓炎的特異性自身抗體標誌物，多於血-腦脊液屏障的星形膠質細胞足突處表達。多發性硬化症患者血清NMO-IgG多呈陰性，因此血清NMO-IgG陽性為視神經脊髓炎與多發性硬化症鑒別的重要依據。此外，視神經脊髓炎患者血清NMO-IgG強陽性提示其復發可能性較大，應予以免疫抑制劑進行預防治療。NMO-IgG檢測方法有多種，以細胞轉染間接免疫螢光法檢測的靈敏度和特異性較高。（2）膠質纖維酸性蛋白：該標誌物對鑒別視神經脊髓炎和多發性硬化症有一定臨床意義，視神經脊髓炎急性期血清膠質纖維酸性蛋白（GFAP）表達水準明顯升高，而多發性硬化症患者急性期大多正常。因此，血清GFAP也可能是視神經脊髓炎的生物學標誌。（3）其他自身免疫性抗體：我們的一項臨床研究表明，視神經脊髓炎患者血清ANAs陽性檢出率為44.44%（36/81），其中ANA、抗dsDNA、抗著絲粒抗體（ACA）、抗SSA抗體、抗SSB抗體的陽性檢出率分別為35.80%（29/81）、6.17%（5/81）、1.23%（1/81）、24.69%（20/81）和8.64%（7/81），而多發性硬化症組僅1例患者ANAs陽性（1/49）。
2. 腦脊液檢查大多數視神經脊髓炎患者腦脊液指標呈現異常變化，約79%患者腦脊液白細胞總數＞50×106/L,據文獻報導視神經脊髓炎患者腦脊液白細胞總數甚至可達2000×106/L。視神經脊髓炎患者腦脊液常可見中性粒細胞，甚至嗜酸性粒細胞；而多發性硬化症患者復發期腦脊液白細胞總數多於正常值範圍，最高者一般＜50×106/ L。但視神經脊髓炎患者腦脊液寡克窿區帶陽性檢出率（＜20%）顯著低於多發性硬化症（西方國家約為85%）。此外，多發性硬化症患者腦脊液IgG指數常增高，而視神經脊髓炎患者一般于正常範圍。視神經脊髓炎患者腦脊液的這些變化，可與多發性硬化症相鑒別。
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鑒別點
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視神經脊髓炎
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多發性硬化症
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種族
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以亞洲人群高發
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西方人群高發
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前驅感染或預防接種史
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多無
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多有，可為誘發因素
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發病年齡
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任何年齡，以壯年高發
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兒童和＞50歲人群少見，青年好發
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性別（女：男）
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（5～10）︰1
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2︰1
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嚴重程度
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中至重度多見
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輕至中度多見
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發病遺留障礙
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可致盲或嚴重視力障礙
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不致盲
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臨床病程
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＞85％為復發型，較少進展為繼發進展型，少數為單時相型
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85％為復發緩解型，大多進展為繼發進展型，15％為原發進展型
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血清NMO-IgG
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通常陽性
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通常陰性
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腦脊液細胞數
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約4/5患者白細胞總數＞5×106/L；1/3患者白細胞＞50×106/L；中性粒細胞較常見，甚至可見嗜酸細胞
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大多數正常，白細胞總數一般＜50×106/ L，以淋巴細胞為主
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腦脊液寡克隆區帶陽性
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約20％
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約85％
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IgG指數
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多正常
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多升高
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脊髓MRI
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長脊髓病灶＞3個椎體節段，MRI橫斷面成像脊髓病灶多位於脊髓中央，可強化
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脊髓病灶＜2個椎體節段，多位於白質，可強化
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頭部MRI
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多無異常或病灶呈點片狀，位於皮質下、下丘腦、丘腦、導水管周圍，無明顯強化
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病灶位於側腦室旁白質、皮質下白質、小腦及腦幹，可強化
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表1 視神經脊髓炎與多發性硬化症臨床及實驗室鑒別特點
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四、診斷標準不同
視神經脊髓炎的診斷應參考Wingerchuk 2006年版的視神經脊髓炎診斷標準[7]。新版的視神經脊髓炎診斷標準刪除了“無除視神經和脊髓以外的中樞神經系統受累的證據”的必要條件，增加了血清學NMO-IgG檢測陽性的支援條件。對相同的視神經脊髓炎患者，老版診斷標準的敏感度為85%、特異度僅48%，而新版診斷標準的敏感度為94%、特異度96%。多發性硬化症的診斷應參考2010年公佈的McDonald 多發性硬化症診斷標準[8]。
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必要條件
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視神經炎
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急性脊髓炎
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支持條件至少滿足2條
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脊髓MRI病灶長於3個椎體節段
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頭顱MRI不符合多發性硬化診斷標準
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NMO-IgG血清學檢測陽性
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表2 2006年改版的Wingerchuck視神經脊髓炎診斷標準
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臨床表現
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診斷多發性硬化所需附加資料
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≥2次發作a；具有≥2個以上客觀臨床證據的病變或者存在1個客觀臨床證據的病變同時伴有既往發作b合理的病史證據
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無c
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≥2次發作a；具有1個病變的客觀臨床證據
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具有以下證明病變空間多發（DIS）的證據：在CNS的4個多發性硬化典型區域（腦室周圍、近皮質、幕下和脊髓）d中至少2個區域有≥1個T2病變；或者等待以後涉及CNS不同部位病變的臨床發作a
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1次發作a；具有≥2個病變的客觀臨床證據
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具有以下證明病變時間多發（DIT）的證據：
在任何時間同時存在無症狀的钆增強的與非增強的病變；或者在隨後的MRI檢查可見新的T2和/或钆增強病變（一或多個），不考慮參考基線MRI的時間性；或者等待第二次臨床發作a
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有1次發作a；存在1個病變的客觀臨床證據（臨床孤立綜合徵）
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具有以下證明病變空間及時間多發的證據：
空間多發的證據；同前DIS；
時間多發的證據；同前DIT；
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提示多發性硬化的隱匿神經功能障礙進展（原發進展型多發性硬化）
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疾病進展1年（回顧性或前瞻性確定）同時具有下列三項標準的兩項d：
1. 腦病變的空間多發證據；根據多發性硬化特徵性的病變區域（腦室周圍圍、近皮質或幕下）≥1個T2病變；
2. 脊髓病變的空間多發證據：脊髓≥2個T2病變；
3. 腦脊液陽性（等電聚焦電泳的寡克隆帶證據和／或IgG指數增高）
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多發性硬化：完全符合標準，其他疾病不能更好的解釋臨床表現。
可能多發性硬化（Possible 多發性硬化）：不完全符合標準，臨床表現懷疑多發性硬化。
非多發性硬化（Not 多發性硬化）：在隨訪和評估過程中發現其他能更好解釋臨床表現的疾病診斷。
a. 一次發作（復發；惡化）：係指由患者描述或客觀觀察到的一次CNS急性炎性脫髓鞘典型事件，現在或既往的發作，至少持續24小時，且無發熱或感染。臨床發作要有同時期客觀的神經系統檢查記錄，這對於某些符合多發性硬化症狀和演變的過去事件，但無客觀的神經系統檢查所見記載，能提供一個先前脫髓鞘事件的合理證據。然而，有關發作性症狀（既往或現在）的報告應該由至少24小時以上的多次發作組成。在做出多發性硬化確診前，必須至少要有一次發作由客觀檢查所證實，包括神經系統檢查所證實，在自述先前有視力功能障礙的患者由視覺誘發電位反應所證實，或MRI檢查發現CNS存在能夠解釋既往神經系統症狀的脫髓鞘責任病變。
b. 臨床診斷：根據2次發作的客觀臨床所見是最可靠的。一次既往發作的合理病史證據，在缺乏客觀的神經系統檢查發現的情況下，可以包括症狀的病史事件和先前炎性脫髓鞘事件的演變特徵等證據；然而，必須至少有一次發作是由客觀所見支持。
c. 不需要額外的檢查。但是，最好任何多發性硬化的診斷都能在影像的協助下基於這些標準而做出。如果影像或其他檢測（例如，腦脊液）已實施並呈陰性結果，在做出多發性硬化診斷前需要極為謹慎，並必須考慮其他診斷。客觀證據必須存在並支持多發性硬化診斷，同時找不到更合理的疾病解釋臨床表現。
d. 钆增強病變並非必需；症狀性病變不包括腦乾或脊髓症候者（以除外早期視神經脊髓炎）。
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表3 2010年McDonald多發性硬化診斷標準
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五、視神經脊髓炎的治療原則應與多發性硬化症有所區別
1. 急性期治療
（1） 糖皮質激素：多發性硬化症患者糖皮質激素治療的原則為大劑量、短療程，不主張小劑量長時間應用，常採用甲潑尼龍衝擊療法。例如：從1g/d開始，靜脈滴注3～4h，連續治療3d，之後劑量呈階梯式依次減半，每一劑量應用2～3d，直至＜120mg/d，改為維持劑量60～80mg/d口服，1次/d，每一治療劑量邊連用2～3d，繼續階梯式依次減半，直至停藥，總療程＜3～4周。但是，相當一部分視神經脊髓炎患者具有激素依賴性，在減量的過程中或停藥速度過快時均可能使病情加重。因此，對激素依賴性患者激素減量過程應緩慢，可每週減5mg，至維持劑量（15～20mg/d），小劑量激素維持時間應較多發性硬化症要長一些，可小劑量維持數月。
（2） 靜脈注射大劑量免疫球蛋白（IVIg）：IVIg治療多發性硬化症的總體療效至今仍不明確，僅適用於對糖皮質激素治療不能耐受或妊娠或產後患者。IVIg治療視神經脊髓炎的療效可能略強於多發性硬化症，對激素無效者可試用。
（3） 血漿置換：對激素治療無效的視神經脊髓炎患者血漿置換療法可能有效，特別是復發早期應用，患者可于2次血漿置換後症狀明顯改善。進一步證實，視神經脊髓炎體液免疫機制的重要性，去除血漿中的抗體、免疫複合物及被啟動的補體，可減少中樞神經系統的炎性反應。一般建議置換3～5次，每次用2～3L血漿，大多數患者可于治療1～2次後見效。但血漿置換對多發性硬化症的療效尚不明確。
2. 緩解期治療旨在預防復發和控制疾病進展。
（1） 疾病修正治療（disease modifying therapy，DMT）：多發性硬化症患者對DMT有效。迄今為至，美國食品與藥品管理局（FDA）已批准7種治療多發性硬化症的DMT藥物，其中一線藥物包括β-干擾素[干擾素β-1a（Rebif）、干擾素β-1b（Betaferon）、干擾素β-1a（Avonex）]，可舒鬆（Copaxone ，glatiramer acetate，GA），芬戈莫德（Gilenia ，fingolimod，FTY720）；二線藥物有那他珠單抗（natalizumab，Tysabri）和雙羥蒽醌注射液（mitoxantrone）。目前中國食品藥品監督管理局（SFDA）已經批准兩種DMT一線藥物應用於臨床，即2003年批准的干擾素β-1a[商品名：利比（Rebif）]）和2010年批准的干擾素β-1b [商品名：貝他費隆（Betaferon）]。但與多發性硬化症不同，干擾素-β預防視神經脊髓炎復發療效欠佳，不推薦臨床應用【9】。我們曾有4例視神經脊髓炎患者以干擾素-β預防復發，與治療前相比，患者復發次數未減少，甚至復發次數增加，其中1例干擾素-β治療無效輔助那他珠單抗靜脈滴注（1次/月），仍不能預防復發。對於體液免疫介導的抗體依賴性自身免疫性疾病可能不適用干擾素-β和那他珠單抗。
（2） 免疫抑制劑：適用於視神經脊髓炎，治療藥物包括硫唑嘌呤、麥考酚酸莫酯、環磷醯胺、甲氨喋呤、環孢素A、FK506、來氟米特等。硫唑嘌呤[2～3mg/（kg•d）] 單用或與強的松[（1 mg/（kg•d）]聯合應用疾病控制有效時間可超過18個月，對於血清NMO-IgG陽性患者應長期應用免疫抑制劑，防止復發。其他免疫抑制劑可選擇萊氟米特、環孢素A、環磷醯胺等。亦有文獻報導每月1次靜脈滴注米托蒽醌（12mg/m2）連續治療6個月，然後擬為每3個月1次再治療3次，對預防視神經脊髓炎復發有效。該藥物適用於反復發作且其他治療方法效果欠佳的患者，但應注意監測米托蒽醌的心臟毒性。
（3） 利妥昔單抗（rituximab）：為針對B細胞表面CD20的單克隆抗體，國內常用於B細胞淋巴瘤的靶向治療，對類風濕關節炎等免疫性疾病同樣有較好的療效。應用利妥昔單抗治療RR多發性硬化症和視神經脊髓炎的Ⅱ期臨床試驗結果顯示，B細胞消減治療具有顯著療效，目前正進行Ⅲ期臨床試驗。應用方法為，靜脈滴注375mg/m2，每週1次。
（4） 定期IVIG治療亦適用於視神經脊髓炎：間斷靜脈滴注大劑量免疫球蛋白是否能預防視神經脊髓炎復發，僅有個案報導有效，尚缺乏大樣本隨機對照研究。
綜上所述，早期鑒別視神經脊髓炎和多發性硬化症至關重要。對於疑似視神經脊髓炎的患者應及時行血清AQP4抗體檢測，早期診斷，避免採用與治療經典多發性硬化症完全相同的方法去治療視神經脊髓炎。
