MS

多發性硬化症的新療法

黃淑萍臨床藥師楊智超醫師

前言 :
多發性硬化症為自體免疫疾病，第一次的臨床症狀好發於年輕人。臨床上，依病程進展，可將多發性硬化症分為四類，復發－緩解型：Relapsing-Remitting MS ( RRMS )，次發－漸進型：Secondary Progressive MS ( SPMS )，首發－漸進型：Primary Progressive MS ( PPMS ) 和漸進－復發型：Progressive Relapsing MS ( PRMS )。其疾病的進展可簡略的分為兩階段，在復發－緩解型Relapsing-Remitting phase ( RR phase ) 主要為免疫引起的發炎反應，而在漸進期progressive phase 包含了神經的退化。免疫引起的發炎反應是目前較明確的機轉，而退化反應的機轉尚有許多不明確，故目前的治療皆著重於免疫引起的發炎反應。目前FDA共核准六種藥品治療MS，可分為免疫調節劑Immunomodulator ( Interferon-�1a, Interferon-�1b 皮下注射, Interferon-�1a 肌肉注射, glatiramer acetate )免疫抑制劑Immunosuppressant ( mitoxantrone )，以及單株抗體(natalizumab)。

免疫調節劑 :
自1993年Interferon -�1b 對MS的療效確定後，MS治療藥物的研發很多都朝此方向進行。陸續被核准的有Interferon-�1a ( 皮下注射與肌肉注射兩種劑型 ) 和 Glatiramer acetate（GA）。GA是由四種氨基酸隨意組成的聚合物。 Glatiramer acetate台灣較少用。大致上Interferon -�的治療效果，大約可降低30 %復發次數。然而其價格不斐，一年大約需三、四十萬。Interferon -�的優點是安全性高。

免疫抑制劑 :
2000年十月mitoxantrone被FDA核准為MS治療藥品。Mitoxantrone是一種抗癌藥品，長期以來它被用來治療白血症、攝護腺癌、乳癌、淋巴癌和肝癌。Mitoxantrone對MS的治療機轉是在於其廣泛的免疫抑制作用，其抑制了T-cell和B-cell 及巨嗜細胞的增殖，使自體的抗體不會去攻擊中樞神經。
Mitoxantrone 在癌症的使用劑量為每個月12mg/m2，注射30分鐘。FDA核准的MS治療用法為每三個月12mg/m2，注射30分鐘，此用法是依據MIMS trial的結果。以Mitoxantrone的藥動學來看，Mitoxantrone 是three compartment model，它會囤積在心臟、肝臟、脾臟等器官，並慢慢的釋放出來，完全被釋放的時間為三個月左右。因此每三個月使用是可以理解的。但是一些研究發現，每三個月使用mitoxantrone ，需六個月才會有免疫抑制的療效，若每個月使用mitoxantrone 只需三個月，所以較合理的用法是，前三個月的誘導期induction phase 以每個月注射12mg/m2/month ，然後在維持期maintenance phase 每三個月12mg/m2。
Mitoxantrone 最大的使用限制是心肌毒性，這和使用劑量有關，當累積劑量大於140mg/m2時，較容易發生心肌毒性。若以每三個月使用12mg/m2來算， mitoxantrone最多只能使用三年，雖然研究發現停用一年內仍有免疫抑制療效，以MS病程平均30年來看，mitoxantrone可以使用的期限顯然太短了。
除了mitoxantrone，其他的免疫抑制劑如azathioprine，cyclophosphamide， methotrexate，mycophenolate mofetil， tacrolimus都有短期的實驗證實對MS的療效。但是這些藥品都必須監測其副作用，如cyclophosphamide會引起hemorrhagic cystitis， methotrexate即使是在低劑量仍會造成肝毒性，mycophenolate mofetil ， tacrolimus及 azathioprine的骨髓抑制。

單株抗體:
美國FDA在2004年11月核准了natalizumab (商品名TYSABRI)用來治療多發性硬化症。這是一種新類型的藥物，屬於一種合成的單株抗體。多發性硬化症的病變主要是被激活的白血球(如T-淋巴球)通過血-腦障蔽(blood-brain barrier, BBB)，進入腦組織中引起一連串的發炎反應。白血球鑽出BBB的過程必需藉由其表面的黏著分子與血管內膜細胞的相配接受體結合才行。Natalizumab可與白血球上的α4- integrin 結合，進而阻擾了α4- integrin與血管壁上的血管細胞黏著分子-1 (vascular cell adhesion molecule –1, VCAM-1)的相互作用，這樣子白血球較不易鑽出血管內皮到組織中引起發炎反應。另外它也可影響α4- integrin與細胞外基質與腦實質細胞中其它分子的作用，進而抑制吸引更多的發炎細胞。在動物實驗中可發現使用natalizumab的確可減少白血球進入腦實質細胞中，並且減少了核磁共振偵測到的病變。
在臨床試驗中，每四星期實行一次TYSABRI靜脈注射相對於對照組減少了66%的每年發作數(0.25 vs. 0.74)。追蹤一年中則治療組無發作的比例為76%，對照組為53%；核磁共振的新病灶在治療組也有顯著減少。另外在一個原來在使用Avonex(一種貝他干擾素)的病患中再加上TYSABRI的試驗中，也看到在復發次數及核磁共振上有顯著的療效。對於長時間使用是否在安全性或療效上有所改變目前仍無足夠資料。目前接受治療的患者中有<1%的患者會有較強的過敏反應。
Alemtuzumab 則是CD52的抗體。rituximab(Rituxan)為CD20 α�的抗體，daclizumab(Zenapax)則為interleukin 2受體α 鏈的抗體。
總之，此一新類型的藥對於多發性硬化症此一難纏的疾病提供了另一個治療的選擇。其長期的療效仍未有定論，必須等累積更多的臨床經驗才有結論。

Statins :
Statins是HMG Co-A reductase拮抗劑，可用來降血脂是眾所皆知的。它用在治療MS是因為在體外實驗發現，Statins可以抑制T-cell 和B-cell的活性，可能的機轉有很多。Statins目前處於理論被證實的階段，要用在治療MS仍需設計良好的實驗來證實，尤其是在一般降膽固醇的劑量下是否有此免疫抑制的效果，仍值得進步探討。

Estrogen :
研究者發現當病患懷孕時，MS發作的頻率降低，尤其是在懷孕後期，而且在生產後幾個月內就會發作。懷孕時胎兒在母體裡算是一個外來物，為了使胎兒順利在母體裡生存，母體裡的免疫系統有做了一番的調整。基於這些觀察，去推論或許estrogen是調解體內免疫系統的其中一種賀爾蒙。也有一個小型的研究納入12個沒有懷孕的RRMS婦女，每天使用estriol 8mg，六個月後發現MRI的顯影病變減少。當estriol停用後，lesion數目又增加。雖然有其estriol治療MS的理論，但是若要使用在MS病患，其會造成的子宮內膜增生、乳癌、對心臟血管的影響，都是下一個大型實驗要納入考量的。

結論 :
MS是一個需要長期抗戰的疾病，因此治療藥物的研發除了療效，更需要考慮長期使用的安全性與方便性。